肿瘤基因突变Biomarkers的药物研究神器—OncoKB数据库

固原

开始之前先送大家一个资源包，SCI从来不简单，否则不会难住那么多人。但是有方法比没有方法自己领悟快无数倍。
我和我的伙伴们，从17年就开始帮助医学生医生解决SCI困惑，积累了很多经验，下面的学习体验营，是我的36策体验内容，医学生医生小白也能入门，相信你也可以完成蜕变。

弱水三千只取一瓢饮，机制繁多仅知基因心
关于OncoKB数据库
OncoKB(Precision Oncology Knowledge Base)网址：https://www.oncokb.org/，该数据库由Memorial Sloan Kettering Cancer Center开发并维护，以肿瘤患者基因突变为核心，收录突变对应的靶向药物使用、生物学与肿瘤学效应，以及突变在人群中分布频率和临床预后特征等信息。OncoKB数据来源包括FDA、NCCN、ASCO或ESMO会议论文、肿瘤领域专家共识和论文文献，以及cBioPortal，COSMI等公共数据库，共56种肿瘤相关的682个基因5425种改变以及对应的96种药物注释信息，每条信息经过临床基因组学注释委员会(Clinical Genomics Annotation Committee, CGAC)的定期审阅与修订。


进入OncoKB官网主页，可以看到OncoKB根据不同证据水平将肿瘤中基因突变信息分为四个数据等级，其中：

1级数据为，被FDA推荐的，可以作为FDA批准的某药物治疗肿瘤疗效biomarkers的突变；
2级数据是，NCCN或其他专家共识的，在肿瘤标准治疗中可以作为经FDA批准的某药物疗效biomarkers的突变；
3A级数据为，令人信服的临床试验证明的，可以作为某药物治疗肿瘤疗效潜在靶标的突变；
3B级别数据为，经调查表明某FDA批准或未批准药物在肿瘤标准治疗中可以作为药物疗效biomarkers，但尚未被专家共识认可的突变；
4级数据为，高质量细胞或动物实验文献研究报道的，作为某药物治疗肿瘤疗效潜在靶标的突变。
另外有R1/R2级数据，为肿瘤耐药相关突变信息，R1为肿瘤标准治疗中可以作为FDA批准的药物耐药指标的突变信息，R2为某药物治疗肿瘤产生耐药的相关突变信息临床研究证据。

点击Levels of Evidence可见如下图所示的数据等级分级。


点击News可查看到该数据库最近一次更新为2020年9月17号的2.8版本，与旧版相比，更新了一个R1级别数据，为BTK基因C481S突变阳性的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤对Ibrutinib的耐药相关基因突变信息，该数据来源于NCCN v4.2020 CLL和PMID(24869598, 28418267)；新版还将一个Level3A级别数据修订为Level1级别，为RET融合突变(Fusions)阳性的非小细胞肺癌对Pralsetinib治疗敏感性的信息，该数据来源于Subbiah et al. Abstract# 109, ASCO 2020和FDA。


点击API Access可见4种注册方式，可选择Research use in academic setting，然后使用edu邮箱注册，即可免费使用。


OncoKB数据库核心功能及操作演示
点击Cancer Genes可预览该数据库收录的全部肿瘤相关的基因突变信息：
第一列：基因名称

①列打“√”的基因表示被OncoKB收录有注释信息，标“信封”的表示可点击信封标志申请添加注释信息；
②列为肿瘤学功能，TSG为抑癌基因，Ocongene为癌基因；
③列为注释信息来源；
④列为数据来源的总数。各列标题右下角的小箭头均可点击进行排序，表格右上角提供检索功能。


Actionable Genes为OncoKB核心功能模块，点击进入功能页面，可以看到依次有Level 1~4和Level R1/R2级别的数据，提供以肿瘤类型、药物和突变基因名三种方式进行检索。

以乳腺癌为例，在Search Tumor Type栏输入或下拉选择Breast cancer，回车可得到检索结果，共有21个基因及对应的37种药物注释信息，其中Level1~4包含的基因分别为6、2、4和11个，LevelR1~2包含的基因分别为0和2个。页面下拉可以看到不同级别对应的基因名称、突变类型和相关药物。


以ERS1为例，点击进入查看详情，首先可以看到ERS1为癌基因，还有其别名、基因组位置信息、背景介绍和不同肿瘤中的突变情况。


页面下拉，可以看到该基因常见的突变位点及功能注释的结构图，点击Legend查看图标注释，鼠标悬浮查看序列片段位置，右上角选项可供用户个性化设置，然后下载图片，使用时别忘记引用参考文献(Zehir et al., Nature Medicine, 2017)。


说明：目前OncoKB合并到cBioPortal数据库，该部分内容也可以在cBioPortal实现，方法参见之前关于cBioPortal数据库的使用方法介绍，或本文末文献单图复现。
页面再往下拉，分别是该基因在乳腺癌，以及其他不同肿瘤中的所有突变类型和对应的注释信息。




在Actionable Genes目录检索不到的基因，表示暂无该基因临床可干预靶点信息，返回官网主页，输入目标基因，下拉菜单点击可进入详情页面，内容同前。
文献单图复现
文献案例一：PMID: 32396674，IF=5.025分

文章Figure1展示OncoKB数据库中关于STK11在整个基因组范围的突变情况，包括突变类型、肿瘤学意义及突变位点和序列信息。


单图复现如下：点击Actionable Genes进入检索页面，输入STK11，发现该目录下拉菜单为空，表示暂无关于该基因临床可干预的突变靶点信息。


返回OncoKB主页，检索栏输入STK11，下拉菜单点击可进入详情页面，右上角可下载该基因突变位点及功能注释的结构图。




本文Figure1在cBioPortal中复现如下，进入官网https://www.cbioportal.org/，点击Quick Search Beta，输入基因STK11，下拉菜单点击进入结果界面，点击Mutation查看突变信息，点击Add annotation tracks，勾选OncoKB，即得到原文图片，右上角点击下载。




文献案例二：PMID: 32115573，IF=7.971分

文章Figure1中关于druggable alterations的注释信息来源于OncoKB，图中标注星号“*”的不同颜色分别表示OncoKB中Level 1~4证据级别，图中未标注“*”的表示暂无关于该基因突变相关靶向药物信息。


这部分信息复现如下：点击Actionable Genes进入检索页面，输入TP53，发现该目录下拉菜单为空，表示暂无关于该基因临床可干预靶点信息。输入PIK3CA，发现该目录下乳腺癌中关于PIK3CA基因的临床可干预的突变靶点信息有3条，分别是一条Level1数据和两条Level3数据，本文中只提到Level1，是因为作者文章发表于2019年8月，后续有更新。其他基因检索方法类似，不再赘述。
文献案例三：PMID: 32231423，IF=3.665分

文章Table1中展示的是来源于OncoKB数据库的胃肠道肿瘤中BRIP1基因的突变信息。


单图复现如下：进入cBioPortal官网https://www.cbioportal.org/，点击Quick Search Beta，输入基因BRIP1，下拉菜单点击进入结果界面，点击Mutation，页面下拉，列表右上角Columns下拉菜单选择文献表格中需要的条目，然后下载数据。


下载完毕使用EXCEL打开，点击数据筛选功能，在Cancer Type筛选条目下选择胃肠道肿瘤，在Annotation筛选条目下选择有OncoKB数据分级的条目，筛选结果如下图所示，按照文章表格形式整理即可。




筛选结果：


OncoKB数据库注册后需要等段时间被批准，然后才能使用，建议提前用edu邮箱注册。
另外，小伙伴们使用OncoKB时，别忘记引用参考文献Chakravarty et al., JCO PO 2017.（PMID: 28890946）哦！~
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作者：弘毅
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