Nature：脂肪组织的体感神经支配的作用

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本文转自公众号生物医学科研之家
原文题目：The role of somatosensory innervation of adipose tissues
通讯作者：Ardem Patapoutian & Li Ye
隶属单位：美国加利福尼亚州圣地亚哥斯克里普斯研究中心
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05137-7
哺乳动物脂肪组织高度神经支配。这种神经支配主要通过表达酪氨酸羟化酶 (TH)、分泌去甲肾上腺素的交感神经纤维来研究其传出功能。这些交感神经纤维作用于 β-肾上腺素能受体，在调节棕色和米色脂肪的产热和脂质代谢方面具有公认的作用。



图1：脂肪组织接受强大的体感神经支配。

脂肪神经支配的传入功能知之甚少。脂肪组织是少数接受少量迷走神经感觉神经支配的内部器官之一。相比之下，来自背根神经节 (DRG) 的体感纤维——以皮肤和肌肉感觉而闻名——据报道可支配大鼠和仓鼠的脂肪组织，但这种神经支配的程度和重要性仍有待确定跨物种。 尽管使用疱疹病毒追踪的开创性工作已经优雅地绘制了脂肪传入的中心投影，这种感觉神经支配的功能重要性仍然不太了解，因为感觉纤维的传统化学或手术去神经支配仅导致仓鼠的次要表型。当我们开始认识到 DRG 神经元和脂肪组织的细胞和分子异质性时，需要重新评估早期经典去神经支配方法的特异性。例如，虽然手术去神经支配不能区分感觉和交感神经纤维，因为它们一起成束行进，但辣椒素去神经支配，被认为选择性地消融脂肪中的感觉纤维，可以靶向非神经元瞬时受体电位香草素 (TRPV1) 表达细胞。 此外，辣椒素介导的去神经明显偏向于表达热敏性和伤害性 TRPV1 的神经元（Aδ-和 C-纤维），这可能会抑制功能丧失表型。相比之下，现在已知一个显着的非肽能 DRG 群体也表达 TH，这对使用 TH 作为脂肪中交感神经纤维的选择性标记提出了质疑。这些警告促使我们开发新的成像、分子和电路特定工具来检查脂肪组织中的感觉神经支配。



图 2：特定 iWAT-DRG 操作的组合策略。

传统观点认为，脂肪信号通过缓慢、扩散的循环激素传递到大脑。在这里，脂肪中感觉神经支配的明确解剖学证据为从周围器官到大脑的潜在快速、空间编码的神经传输提供了电路基础。事实上，我们继续证明 DRG 感觉神经元作为局部交感神经功能的抑制性中断，让人想起迷走神经压力感受器在调节血压中的作用。这些发现填补了中枢神经系统如何监测和协调脂肪功能的一个重要空白，突出了一个未被充分认识的脑-身交流分支的重要性。感觉通路如何机械地与交感神经信号相互作用仍有待确定。有人提出，iWAT 的辣椒素去神经支配通过中央电路 8、37 改变了远端 iBAT的交感神经输出；然而，由于外周辣椒素给药可能会增加交感神经张力，这可能会混淆这一观察结果。相比之下，通过投影特异性消融，我们的脂肪表型在同侧 iWAT 中受到严格限制，但在远端 iBAT 或 eWAT 中不受限制（图3和4），表明感觉的局部特异性- 交感神经相互作用（图3f，g）。交感神经活动的感觉调节已在脊髓或脊髓上水平的其他器官中记录。我们没有观察到感觉消融脂肪中总去甲肾上腺素含量的显着变化，表明感觉活动可能作用于肾上腺素能受体下游的交感神经信号传导，尽管我们不能排除潜在的时空去甲肾上腺素变化，这不能通过单一的大量去甲肾上腺素测量来解决。此外，交感神经纤维的重塑是脂肪适应慢性代谢挑战的标志，感觉神经支配是否经历类似的过程仍有待测试，特别是在不同品系的小鼠以及跨物种中。



图 3：iWAT DRGs 的消融上调产热和产脂转录程序。

我们的研究提出了许多问题。体感神经系统的特点是主要存在于背根神经节中的一级神经元簇，具有很大的分子异质性，正如最近的单细胞转录组所描述的那样. 哪些 DRG 亚型支配脂肪以及不同的亚型是否具有不同的功能（即调节产热与脂肪生成）目前尚不清楚。这可能在未来通过将基于 ROOT 的逆行靶向与单细胞 RNA-seq 结合以确定脂肪支配神经元的身份来确定。这些信息还可以帮助识别脂肪支配神经元感知的内感受信号。先前的研究表明，输注外源性瘦素和游离脂肪酸可以通过 FOS 染色或离体记录激活 DRGs ; 然而，内源性信号（化学或物理）的识别可能需要使用上面建议的器官靶向单细胞 RNA-seq 方法充分了解推定的受体表达。此外，神经传递的性质也表明这些内源性活动可能发生在秒或毫秒尺度上。因此，将需要在体内读取特定于投影的 DRG 活动的匹配能力来识别触发信号，例如，使用新兴的长期 DRG 钙成像技术。



图 4：iWAT DRGs 的消融改变了 iWAT 的形态和生理特性。

我们的研究还具有超越脂肪感觉神经支配的意义。内感受主要从迷走神经起源的颅神经节的角度进行研究。越来越多的证据表明，内部器官的背根神经节神经支配在内感受中也具有至关重要的作用。这里的发现可以作为原理验证，用于研究 DRG 神经元在各种其他内脏器官中的作用。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05137-7